Предлагаемый Вашему вниманию рассказ про профессора Казанского университета Винтера В.Г. написан в соавторстве с моим бывшим университетским преподавателем, ныне профессором МХТУ им. Д.И. Менделеева Евгением Николаевичем Офицеровым. Рассказ был удостоен второй премии на первом лит.конкурсе «Иду на грозу», организованном в 2021 году редакцией старейшего литературного журнала России «Сибирские огни» (в марте отпраздновали его столетие) и администрацией наукограда Кольцово Новосибирской обл., с целью популяризации науки и людей науки. Опубликован в литературном журнале «Сибирские огни» (№4, 2022 г., стр.179) https://сибирскиеогни.рф/sites/default/files/so-1922-4.pdf «Уже сегодня мы должны смотреть далеко вперед, 2018 год. На полках аптек США появился «Патисиран» — первый препарат, который не только спасает жизни людей, страдающих амилоидной полинейропатией1, считавшейся ранее неизлечимой, но и открывает новую эру практического использования нового механизма экспрессии генов, которому по официальным данным исполнилось 20 лет. Однако на самом деле этому выдающемуся открытию в 2021 году исполняется 55 лет. Ноябрь 2019 года. В Казанском университете скромно отметили 80-летие со дня рождения Виктора Георгиевича Винтера — неутомимого новатора, блестящего экспериментатора, талантливого организатора, Учёного с большой буквы. Да и просто замечательного человека с непростой судьбой. Именно с его открытий нобелевского уровня фактически началась новая эра в фармацевтике, медицине, ветеринарии и сельском хозяйстве. Но на Западе, а не у нас в России. А началось всё в 1966 году в Токио на IX Международном конгрессе по онкологии. Были доложены сенсационные материалы только что закончившего аспирантуру молодого ученого из Казанского университета Виктора Винтера. Его исследования показали, что целые или интактные клетки опухоли Эрлиха2 выделяют в асцитную жидкость (среду роста клеток) определенное количество низкомолекулярной РНК и ДНК, причем в первые дни роста количества РНК существенно преобладают над ДНК. Исходя из этих и ряда других данных, Винтер сделал вывод, что рибонуклеиновые кислоты (РНК) выделяются неповрежденными опухолевыми клетками, синтезируются de novo3, а не являются продуктом метаболизма (распада) внутриклеточных РНК, которых тогда известно было три типа. На 4-5 день роста при массовой гибели опухолевых клеток количество РНК резко уменьшалось, а количество ДНК, напротив, возрастало. Следовательно, существует четвертый тип РНК. Именно такой вывод и был сделан на основе анализа экспериментов В.Винтером. Широко известна цитата «Умом Россию не понять…». Но Тютчев ошибался. Это Запад не всегда понятен. Много лет трубят одно и то же: «свет идет с Запада», хотя все знают, что как раз на западе садится солнце и гаснет свет. Так, начиная с 1972 года, миру непрерывно внушали: нефть, газ, железная руда через 5-10 лет закончатся. Прошло уже 50 лет, и мы должны были бы вернуться к каменным топорам, ресурсы изготовления которых не подпадали под прогнозы Римского клуба. А мы процветаем и не переживаем за нефть и газ. Стоит противоположная задача: как можно больше добыть и успеть продать, пока покупают. То же и с потеплением климата. Если раньше профессор Медоуз4 убеждал всех экономить ресурсы с замаскированной целью затормозить развитие стран Третьего мира и СССР, то сейчас с той же целью по миру разъезжает спецпредставитель президента США Керри, призывая к тому же самому, но уже более в извращенной форме: мы должны не только сократить потенциал развития страны, но еще и выплачивать Западу миллиарды долларов за эмиссию диоксида углерода. И это с учетом, что территория России — основной поставщик кислорода в атмосферу, ни одна страна на земном шаре не выводит столько диоксида углерода из атмосферы. Все-таки прав был Тютчев, что «умом Россию не понять». Остаётся «только верить», что вырастет новое поколение, которое этот свет с Запада будет раскладывать на составные части, как сквозь призму Ньютона, и анализировать. Осталось только изобрести аналог призмы Ньютона. Потратив денег больше, чем на Лунную программу, Запад к 2004 году, в результате завершения международного проекта по секвенированию (прочтению) генома человека, пришел к ошеломляющему выводу. После анализа около 20 000 кодирующих белок генов, оказалось, что они составляют всего лишь 2% общей геномной последовательности. Остальные 98% ДНК на тот момент были лишними, и учёные не знали, как это объяснить. Этот факт противоречил принятой концепции эволюции. Ведь в ходе эволюции организмом отсекается всё лишнее. Выживают те, кто избавился от старого, утратившего функциональную необходимость. При таком подходе система становится совершеннее, как это произошло в случае с температурой человеческого тела. Эволюция отобрала 36,60 Цельсия, так как при ней вода имеет наименьшую теплоёмкость, а, следовательно, можно тратить меньше энергии на поддержание постоянной температуры, чем скажем при 35 или 40 градусах. А тут 98% лишнего! Это сколько надо энергии на поддержание такого балласта! Конец теории Дарвина! Нашлись и достаточно пикантные объяснения этому, типа, человек — вершина творения, само совершенство (вспомним температуру), а эти лишние гены для того, чтобы переселиться и выжить на других планетах. Ну или уцелеть в будущей ядерной войне. Но природа не терпит пустоты, как и лишнего. Чем сложнее организован геном, тем более развит и приспособлен организм. Однако излишнее усложнение генома имеет и оборотную сторону: такая генетическая система становится нестабильной. Аналогию можно провести и на примере вирусов. Мобилизовали все силы на один конкретный вирус, создали вакцину, а этого вируса уже и нет. Есть союз других генетических конструкций, включающий и сам исходный вирус. Да, природа не терпит пустоты. «Выстрел» прозвучал чуть позднее факта обнаружения 98% «лишнего» генома. Но кто же всё-таки выстрелил первым? Пятьдесят пять лет назад никому не известный аспирант Виктор Винтер убедительно показал, что в начале своего развития раковые клетки продуцируют в межклеточную среду новые небольшие молекулы РНК, что свидетельствует о появлении в среде новых клеток. А РНК, как метки, свидетельствуют о наличии этих клеток, или, согласно сегодняшней терминологии, эти РНК являются «биомаркерами», и информация о них записана на ДНК, которую считали лишней. Позже Виктор Георгиевич опубликовал на эту тему несколько статей в авторитетных советских научных, и, особо отметим, реферируемых на Западе журналах. Ну и что? Только спустя тридцать с лишним лет другие опубликуют громкую статью об открытии новых биомаркеров. И грянет бум, пойдет лавина статей по биомаркерной тематике, но… без ссылок на работы Винтера. Правильно, зачем ссылаться, ведь поисковик не выдаёт ссылки на его работы, если вводить «микроРНК как биомаркеры рака». Винтер писал, что раковые клетки в начале своего развития продуцируют в асцитную жидкость небольшие молекулы РНК, синтезируемые «de novo», а слова «биомаркёры» и «микро-РНК» появились намного позднее. А раз нет, значит и не нашли. Мало ли чего было 50 лет назад в Советском Союзе. Если сами русские на это не ссылаются, то нам-то зачем стараться? * * * После «экзекуции», устроенной на конгрессе в Токио, руководитель и соавторы Винтера отказались с ним сотрудничать и публиковаться. Виктор Георгиевич десятки раз повторял эксперименты, и они воспроизводились! Сомнений не оставалось: это новый тип РНК, которую клетки выделяют в окружающую их жидкость. С этим ещё можно было согласиться, но то, что эти молекулы, как и белки, обладают регуляторными свойствами — это уже слишком! Переписать молекулярную биологию — на это никто в мире не отваживался в течение последующих трех с лишним десятилетий. Десятилетий! Виктор Георгиевич Винтер родился 7 ноября 1939 года в селе Духовницкое Саратовской области. Отец, Винтер Георг Генрихович — поволжский немец, мама, Татьяна Васильевна Солдатова — русская. В начале войны семья была выслана в Казахстан в село Михайловку Павлодарской области, где родители стали работать агрономами в сорто-испытательном совхозе. Судьба не баловала его семью, выручало то, что советы отца, классного специалиста, руководство района очень ценило. Там же, в Михайловке, Виктор окончил среднюю школу. Кстати, это русское село стоит всего в 11 км от границы с Новосибирской областью и когда-то находилось на территории Сибирской губернии. Получается, что В.Г. Винтер — наш земляк и сибиряк, что, очевидно, отразилось в его характере. В Ленинградский Институт кораблестроения Виктора не приняли: как пел Высоцкий, «за графу не пустили пятую» — из ссыльных немцев. Был бы хотя бы из ГДР… Поступил в Семипалатинский зооветеринарный институт, который окончил в 1961 году, два года трудился ветеринарным врачом в Алтайском крае. На излете «оттепели», в 1963 году, ему всё же удалось поступить в аспирантуру Казанского государственного университета (КГУ) на специальность «микробиология». В то время в университетской проблемной лаборатории №7 под руководством профессора М.И.Беляевой (именно она сделает тот оказавшийся историческим доклад на Токийском конгрессе в 1966 году) начались исследования нуклеиновых кислот опухолевых клеток и нуклеаз как потенциальных противоопухолевых препаратов. Именно там аспирант Виктор Винтер впервые выявил феномен секреции нуклеиновых кислот жизнеспособными опухолевыми клетками. Это сенсационное открытие, несмотря на токийскую «обструкцию», всё же вызвало оживленную дискуссию среди ученых, а его статья о выходе РНК из опухолевых клеток была представлена академиком В.С.Шапотом в журнале «Бюллетень экспериментальной биологии и медицины», опубликованном в 1968 году. По результатам выполненных Винтером работ годом раньше была защищена кандидатская диссертация на тему: «Об участии РНК в межклеточных взаимоотношениях при опухолевом росте». Заметим, не просто о выделении РНК, а о её регуляторной роли. И это — дерзко для тех времен — было вынесено в название диссертации! В 1972 году Виктору Винтеру удалось пройти научную стажировку в Оксфордском университете. За время этой стажировки он освоил многие современные методы анализа нуклеиновых кислот и нуклеаз, изучал ферменты, участвующие в обмене ДНК фага Т5. Вернувшись в Казань, Винтер продолжил исследования ядерных ДНКаз и роли РНК в регуляции их активности. Тогда же он впервые обнаружил наличие ДНКазной активности негистоновых белков хроматина здоровых и опухолевых клеток. На основе этих работ Винтер написал докторскую диссертацию «ДНКазы хроматина нормальных и опухолевых клеток и роль РНК в регуляции их активности», которую успешно защитил в Ленинградском университете в 1979 году. К тому времени он уже четыре года руководил лабораторией по исследованию биохимии нуклеиновых кислот в КГУ. Результаты докторской Учёного стали отправной точкой нового направления исследований биологической роли ядерных ДНКаз и особенностей обмена нуклеиновых кислот в нормальных и опухолевых клетках, благодаря чему Госкомитет по науке и технике поручил Казанскому университету развитие этого направления в первой половине 80-х годов. Интересный факт к его характеристике: в свои неполные тридцать лет Виктор Георгиевич в 1969 году возглавил Научно-исследовательскую часть КГУ и руководил ею шесть лет. Профессор Винтер был убежден: активное привлечение студентов к серьезной научной работе — главный залог их дальнейшего становления как ученых, а тесное взаимодействие академических институтов и ВУЗов — гарантия успешной научной преемственности поколений. До 80% выпускников кафедры поступали в аспирантуры ведущих НИИ Москвы, Ленинграда, Новосибирска, Пущино, Казани. Учёный точно предвидел скорый взрывной спрос на квалифицированных специалистов в области молекулярной биологии. Когда профессор Винтер выступал на научных конгрессах, съездах, симпозиумах, будь то в России или за рубежом, зал обычно затихал, чтобы по завершении его выступления немедленно зафонтанировать бурными дискуссиями. Прозорливость и уникальная научная эрудиция Учёного позволяли сразу выхватить суть, увидеть перспективу, организовать плодотворное взаимодействие на стыке научных дисциплин — фармакологии, биофизики, органической и физической химии, оптики и спектроскопии. Под руководством Виктора Георгиевича совместно с Тихоокеанским институтом биоорганической химии были организованы биохимические экспедиции на Дальнем Востоке. В его активе сотни научных работ и публикаций, подготовка более тридцати кандидатов и троих докторов наук. * * * МикроРНК были повторно открыты только через 27 лет, в 1993 году, Виктором Амбросом, Розалиндой Ли и Родой Фейнбраум при изучении гена lin-14, задействованного в развитии у одного из видов червей-нематод. Разумеется, без ссылок на работы Винтера, хотя к тому времени несколько их было опубликовано в солидных российских журналах, реферируемых на английском языке. И… опять тишина. И на этот раз научный мир не воспринял значимость полученных результатов: слишком сильно переворачивали они представления о функционировании всего живого на Земле! И только после третьего открытия в 2000 году, когда была выделена и описана микроРНК let-7, подавлявшая экспрессию ряда генов во время переходных этапов в развитии нематоды Caenorhabditis elegans, начался бум, связанный с их изучением. Подавляющее большинство РНК-транскриптов того, казавшегося «лишним» 98% генома, не кодируют синтез функциональных белков. Однако, будучи собранными в кластеры, они обладают фантастически широкими регуляторными функциями. Этих некодирующих РНК два вида. Первые представлены небольшими, длиной всего 18-25 нуклеотидов, микроРНК. Вторые — более длинные РНК-транскрипты (не менее 200 нуклеотидов), которые названы «длинными некодирующими РНК» (lncRNAs). По разным оценкам, мишенями этих микроРНК являются от 30 до 60% всех генов человека, кодирующих белок. И наука лишь в самом начале большого пути познания функционирования всего живого. МикроРНК животных и растений высоконсервативны, считается, что именно они представляют собой жизненно необходимый и эволюционно древний компонент системы регуляции экспрессии генов, играют важную роль во всех биологических процессах. Разные клетки и ткани синтезируют разные наборы микроРНК, поэтому их исследование может привести к открытию новых молекул. Отклонения в экспрессии микроРНК были показаны при многих болезнях. Помимо внутриклеточной обнаружена также внеклеточная (циркулирующая) микроРНК. Еще одно открытие Виктора Григорьевича — двуспиральная структура микроРНК — заслуживало Нобелевской премии! До этого считалось, что двойную спираль могут образовывать только ДНК. В работе 1996 года будущие нобелевские лауреаты Эндрю Файр и Крейг Мело на том же модельном виде нематод показали, что при внесении двухцепочечной РНК можно полностью «выключить» один из генов. Это происходит из-за того, что антисмысловая цепь РНК, комплементарная (соответствующая) гену-мишени, вместо ожидаемого повышения экспрессии гена блокирует его синтез. Эта методика получила название РНК-интерференции. Но именно Винтер впервые показал, что микроРНК стимулируют размножение клеток (в его экспериментах это были раковые клетки)! К сожалению, в публикациях нобелевских лауреатов также не было ссылок ни на работы Винтера и его сотрудников, ни упоминаний о первичном авторстве идеи. Постоять за себя Учёный не мог, его уже не было с нами. К настоящему моменту описаны тысячи микроРНК человека и других видов, однако эта цифра может существенно возрасти с улучшением методов их поиска. Разработаны различные методы изучения, созданы онлайн-базы последовательностей микроРНК. Их модифицированные формы появились на полках аптек Запада в виде лекарственных препаратов, количество которых будет только увеличиваться, тесня традиционные препараты. МикроРНК стали находить применение в селекции и ветеринарии. Действительно началась новая эра в медицинской терапии, фармакологии и сельском хозяйстве. Но мы никогда не должны забывать, что у ее истоков стоял советский российский Учёный, профессор Казанского университета Виктор Георгиевич Винтер. * * * Можно также вспомнить и Ползунова, опередившего Уатта со своим паровым двигателем, и Можайского, поднявшего в воздух летательный аппарат раньше братьев Райт, и Попова, явившего миру радио раньше Маркони, и Лодыгина, зажегшего электролампочку раньше Эдисона. В одном ряду с ними стоит и имя Виктора Георгиевича Винтера, опередившего своё время на несколько десятилетий. Конечно, его открытия нельзя увидеть, в отличие от детищ упомянутых гениальных русских изобретателей. И вначале они были только постулированы, ведь иногда за открытие действительно можно принять экспериментальный артефакт. Однако Винтер первым в мире понял и убедительно обосновал, что обнаружил совершенно новый тип РНК. Вообще-то, умение увидеть то, что не видит больше никто в мире — признак гениальности. Но… «Один в поле не воин». К сожалению, в науке эта фраза справедлива очень и очень часто, когда ученый не только опережает своё время, но и не поддерживается своими же собратьями — учеными. Причем они могут работать рядом, что называется, бок о бок. Градация реального успеха в науке сильно размыта. Имя, авторитет в науке имеют вес, пожалуй, даже больше, чем в других сферах человеческой деятельности. И, как следствие, самомнение, высокомерие, необъективность в науке тоже, к сожалению, сплошь и рядом. Можно представить, как экс-аспиранту, пока еще просто Виктору было обидно, когда после токийской конференции его не поддержали свои же руководители. И не просто не поддержали, а отказали в сотрудничестве и совместных публикациях, хотя наверняка до этого поддерживали, чувствуя, что «тут что-то есть». Недаром профессор М.Беляева озвучила результаты исследований Винтера не где-нибудь, а на крупном международном конгрессе. И еще один момент. Гонений на Винтера, как конкурента, как учёного, со стороны завкафедрой микробиологии Лещинской было организовано много. В результате, он готов был уволиться из университета и перейти в другой ВУЗ. Всё это здорово отвлекало от научной деятельности. Исторически на каждом факультете складывалась группа профессоров, определявшая политику и общественное мнение о каждом члене коллектива. Их позиция зачастую становилась определяющей во время выборов заведующих кафедрами, на защитах диссертаций. Как правило, известные честные учёные-преподаватели не участвовали в закулисной жизни и деятельности таких групп. Но с этим явлением и им приходилось считаться. В переломные моменты жизни университета подобные группы сразу нескольких факультетов объединялись, и тогда события входили в историю под названием «профессорской бузы» (официальное название). В истории Казанского университета известны две такие «профессорские бузы», причем связаны они с именами великих А.М.Бутлерова (тогда он был ректором университета) и Е.К.Завойского, не получившего Нобелевскую премию за открытие явления электронного парамагнитного резонанса исключительно по политическим причинам. Обоим, в разное время, «бузотёры» не дали защитить диссертации в родном университете, проголосовав против. Однако и тот, и другой через несколько месяцев блестяще защитились в Московском университете, что, безусловно, вызвало крайнее недовольство «профессорской бузы», посчитавшей для себя оскорбительным фактом, что их мнение проигнорировали. Поэтому их энергия после подобных защит направлялась на борьбу с неугодными им преподавателями. В итоге, и Бутлеров, и Завойский вынуждены были перебраться в столицы, став академиками, вписавшими золотыми буквами свои имена в анналы мировой химии и физики. Винтер, безусловно, был мудрым человеком, но некоторые черты авантюризма, в первую очередь, научного, и пофигизма в отношении чиновников ему были присущи. Тем не менее, учитывая опыт далёких предшественников, Учёный не стал защищать докторскую диссертацию в Казани, а блестяще сделал это в Ленинграде. Виктор Георгиевич всегда понимал: уровень его работ был пионерским в масштабах мировой науки. Именно этот уровень и вызывал зависть окружения — «профессорской бузы» университета. Возможно, переберись Винтер в Москву, Питер или Новосибирск — и его научная судьба и карьера сложились бы успешней, но как перевезти с собой своё детище — кафедру биохимии, которой Учёный отдал сердце, душу и столько сил? Читатель, улыбнувшись, возможно, подскажет: «а на Запад?..» Тоже не аргумент, и судьба Алексея Кошкина тому подтверждение. Так «что делать?». Работать дальше. Работать, думая только о результате. И Виктор Георгиевич Винтер работал. А нам, сегодняшним, нужно сохранить память о нем. О нем и всех тех, кому, без сомнения, ее величество история еще воздаст должное. И эта статья — маленький шажок на пути к этому. Как показывают происходящие события, «в Россию можно только верить». И нужно верить. P.S. «Сотрудниками Федерального медико-биологического агентства (ФМБА) России разработан этиотропный противовирусный препарат для лечения COVID-19 «Мир-19», в настоящее время завершается вторая фаза клинических исследований. Препарат состоит из двух компонентов: действующего вещества — малых интерферирующих РНК («МИР») и пептида-носителя. С помощью активного компонента — микроРНК — препарат разрушает конкретный участок генома вируса, отвечающий за его репликацию (способность к размножению). В результате лабораторных испытаний российские ученые обнаружили, что «Мир-19» в десять тысяч раз снизил концентрацию вируса у инфицированных животных. Этот препарат можно считать первым в мире средством, способным специфически лечить COVID-19». Москва, Кольцово, 2021 год |